«Саутгемптон» был основан в 1885 году прихожанами Молодежной ассоциации церкви Святой Девы Марии. Отсюда и второе название клуба – «святые».
Большую часть своего существования «Саутгемптон» провел в низших дивизионах. Первое повышение в элиту клуб получил только в 1966 году. В 1975 году «святые» завоевали первый трофей – выиграли в финале Кубка Англии у «Манчестер Юнайтед». На тот момент «Саутгемптон» выступал уже во Втором дивизионе, поэтому их победа над мощным «Юнайтед» привлекла внимание к клубу. В 1978 году «святые» вернулись в Первый дивизион и не покидали его до 2005 года. За это время «Саутгемптон» достиг своего лучшего результата – второе место.
В 2005 году «Саутгемптон» выбыл в Чемпионшип. Из-за финансовых проблем клуб был вынужден расстаться с важными игроками и продолжил падение – в 2009 году «святые» вылетели в Первую лигу и оказались на грани банкротства. Клуб спас швейцарский миллиардер Маркус Либхер, который купил его и обозначил стратегию возвращения клуба на прежние места. В 2012 году «Саутгемптон» вернулся в АПЛ, а спустя 5 лет был выкуплен китайским бизнесменом. «Святые» стали уверенным середняком, однако не без провалов. Например, в 2019 году они проиграли «Лестеру» со счетом 0:9 – это поражение стало самым крупным за всю историю клуба.